### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者自出生起便面临极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这种状况会导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，单凭LDL-C的水平来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体并不容易。此外，FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，而DLCNS在部分患者（如LDL-C在190-220mg/dL之间）中存在漏诊的风险。因此，迫切需要开发更高效的生物标志物来辅助诊断。FH患者分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），并且对照组包括来自意大利、俄罗斯等地的健康人群（n=586）以及普通高胆固醇血症患者（n=55）。

### Olink蛋白组学关键作用标志物的筛选

在本研究中，通过Olink蛋白组学对264种蛋白进行筛选，快速锁定了FGF-5，该蛋白在FH患者中的NPX值显示出超过2倍的差异（log2FC>1，P<0.0001），并在ROC曲线中表现出AUC值为0.99。通过机器学习模型，将Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5是主要的预测因子（重要性评分最高），同时排除了其他蛋白对结果的干扰（如BMP-6和CASP-8）。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，FGF-5的表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

### 亮点结果

FGF-5在FH患者中的显著升高得到了验证。基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）的血浆FGF-5水平（NPX值）与对照组相比，几乎翻倍（log2倍数变化1，P<0.0001）；ROC曲线下的面积（AUC）达到了0.999（95%CI: 0.989-1.000），显示出接近完美的特异性与敏感性。在独立验证队列（俄罗斯）的结果中，同样得到了AUC值为1.000的结果。此外，FGF-5在匹配LDL-C的genFH与HC群体中仍显示出显著的区分（AUC=0.969）。

### 其他蛋白标志物与机器学习模型

机器学习模型还识别出了其他一些差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中始终保持显著性。FGF-5被确定为筛选的Top蛋白，显示出其在FH诊断中的潜在重要性。

### 生物学意义与机制探讨

FGF-5参与调控细胞增殖和分化，它通过与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路。这可能与FH患者白细胞的端粒缩短及心血管重塑密切相关。在临床应用方面，该方法可以补充DLCNS的不足，FGF-5能够辅助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分较低的FH患者。另一方面，FGF-5检测可以在资源有限的地区作为替代遗传检测的方法，成为FH筛查的有效工具。

### 结语

本研究通过Olink血浆蛋白组学与机器学习方法的结合，发现FGF-5是一种有前景的家族性高胆固醇血症诊断生物标志物。FGF-5能够高效地区分FH患者（包括基因确诊和临床诊断的病例）与健康个体，为FH的早期诊断和管理提供了新思路。未来的研究需要进一步验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提高诊断效能，并探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制。而在FGF-5检测的临床转化过程中，可以有效弥补遗传检测的不足之处。

然而，本研究也存在一定局限性，例如FH队列的样本规模相对较小，未来仍需在更大规模的队列中进行验证；此外，因本研究主要针对高加索人群，需扩展到其他种族。最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚需进一步探究。